曾几何时，AI制药概念风靡，第一批先驱们希望有机会能够利用人工智能技术、更短的时间、更低的成本创造出质量更高的药物。

  然而，多年过去后，第一批进入临床的AI设计药物接连受挫。AI制药公司正在经历前所未有的压力和磨难，但他们积极调整管线，断舍离，急转头，快速推进新的管线进临床，逆境生存。

  本文，我们走进四家AI制药先驱公司，看看他们经历了怎样的挫折和战略调整，未来又有哪些管线AI制药先驱Exscientia临床管线大换血

  2023年10月份，Exscientia公司宣布因疗效达不到预期即将终止癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究。

  EXS-21546是由Exscientia利用其人工智能驱动的平台和Evotec公司提供的生物学和化学能力共同发明和开发的A2A受体拮抗剂。

  此前，EXS-21546在健康志愿者1a期研究的顶线A受体信号传导，是一种高效价、选择性、中枢神经系统(CNS)暴露量低的A2AR拮抗剂。

  然而，这并不是Exscientia公司第一次终止药物临床研究。DSP-0038是Exscientia和住友制药共同开发一款5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，用来医治阿尔兹海默症，也因临床疗效达不到而被终止临床。DSP-1181是由Exscientia和住友制药共同开发的一款用来医治强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体激动剂，于2020年1月在日本启动了I期临床研究，是全球首个由AI设计进入临床的药物。

  2023年7月份，Exscientia宣布GTAEXS617的1/2期ELUCIDATE研究招募了首位患者，目前正在一项名为ELUCIDATE的1/2期试验中来测试，用来医治晚期实体瘤，包括头颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症。

  2022年，Exscientia和赛诺菲还达成了一项研究和许可协议，以开发多达15种肿瘤学和免疫学领域的小分子候选药物。与此同时，Exscientia宣布与默克公司达成一项价值6.74亿美元的新协议，专注于发现肿瘤学、神经炎症和免疫学领域的新型小分子候选药物[3]。

  BenevolentAI是一家于2013年在伦敦成立的老牌AI制药公司，拥有独特的BenAI Engine技术，该技术成为他们端到端药物发现产品和知识探索的基础工具。

  BenevolentAI通过整合尽可能多的跨领域和不同数据类型的数据，包括组学、分子、实验数据、文献、病理学和生物系统，将这些不同的复杂数据源整合在一起，从而使疾病、基因和药物之间组成关联信息(图2)。

  基于此，BenevolentAI专注于药物发现和开发的人工智能平台可大致分为四个子模块，包括知识图谱、目标识别、分子设计和精准医学，使用机器学习来释放庞大且继续扩展的生物医学数据领域的力量，以产生对疾病最终的原因的新见解。此前，用来医治特应性皮炎(AD)的药物的BEN-2293一直是BenevolentAI管线中进展最快也最受期待的，然而2023年4月，BEN-2293的II期试验未达到预期治疗效果，减少瘙痒和炎症的次要疗效终点未达到，随后，BenevolentAI也终止了该药物的开发。BenevolentAI的管线也进行了调整，目前其管线是一种潜在的同类首创靶向PDE10的外周限制性小分子药物，用来医治溃疡性结肠炎，BenevolentAI于2023年8月启动了BEN-8744 的I期研究，这项研究的顶线年第一季度公布。

  Relay多条管线齐发Relay Therapeutics是一家成立于2016年的以计算为特色的药物发现公司，基于对蛋白质运动与其功能之间无与伦比的洞察力，整合业内前沿的实验和计算方式，建立了独有的Dynamo平台。

  Dynamo平台结合实验和计算两部分，实验部分包括X-ray crystallography、Cyro-EM等解析结构的技术，计算部分中以分子动力学为主(图4)。

  Relay的研发管线中也有很多被终止或降低优先级，如2023年Relay在公布第三季度时宣布暂停CDK2抑制剂RLY-2139的进一步开发工作，而且Relay也下调了PI3Ka突变抑制剂RLY-2608和RLY-5836的优先级。2023 AACR会议上，Relay揭露了RLY-2608初步临床有效性数据，研究根据结果得出：24例可评估患者，仅出现1例unconfirmed PR，临床有效性未达到[6]。

  图6. Relay的研发管线(lirafugratinib)是一种有效的、选择性的口服小分子 FGFR2 抑制剂，FGFR2 是一种受体酪氨酸激酶，在某些癌症中经常发生改变。

  在临床前，RLY-4008在癌细胞系中显示出 FGFR2 依赖性杀伤，并在体内模型中诱导消退，同时观察到对其他靶点(包括 FGFR 家族的其他成员)的选择性。2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，Relay公布了 RLY-4008在FGFR2 突变的实体瘤患者的初步临床数据，该会议显示了多个亚组的活性，包括 FGFR2 融合肿瘤患者和 FGFR2 突变的 HR+/HER2- 乳腺癌患者。

  研究根据结果得出：截止2023年8月23日，在26例FGFR2融合肿瘤患者中有9例出现确认部分缓解(PR)(ORR为35%)，63%的患者缓解维持的时间至少为6个月，在10名FGFR2突变HR+/HER2- 乳腺癌患者中有4名达到 PR(ORR为40%)，所有反应者的反应维持的时间至少为6个月，最长反应维持的时间为 72 周，在34名FGFR2扩增患者中有8名出现PR(ORR为24%)，43%的反应者反应维持的时间至少为6个月。

  图7. Recursion的研发管线是Recursion于2020年5月从武田制药公司获得的一款口服的、非ATP竞争性的MEK1和MEK2的变构小分子抑制剂，Recursion通过利用其专有的人工智能药物发现平台Recursion OS，发现了REC-4881作为治疗FAP的潜在候选药物。

  REC-4881于2022年7月份获得欧盟委员会授予的用于潜在治疗FAP的孤儿药资格认定。在资本寒冬里，2023年7月，Recursion获得了英伟达5000万美元的投资，消息公布后，Recursion的股价飙升了80%。达成协议后，两家公司计划加速开发 Recursion的生物和化学AI基础模型，并利用英伟达的云服务对模型来优化，为生物技术和制药企业来提供AI驱动的药物发现服务。

  近期，Recursion与拜耳达成一项合作协议，获得新靶点许可的潜在同类首创新分子，用来医治纤维化疾病[9]。